据《康熙湄潭县志》载：“明万历二十八年（公元1600年），播平建县，以关外四牌地置湄潭县，卜治于苦竹坝而城之”，“东有江水流转至县之主脉玉屏山北，环绕县城，转西至南，有湄水桥之水颠倒流合，汇为深渊，弯环如眉，故曰湄潭。”
隋大业十一年（615年），招慰置义泉县，以带山泉为名，隶明阳郡。大业十二年（616年）新置牢州，州治设于义泉县，领二县。
唐武德二年（619年），废牢州，置义州，治所仍设于义泉，领义泉等五县。武德四年（621年），义州改称智州。至贞观五年（631年），智州领属义泉等九县，贞观十一年（637年），智州复称牢州。贞观十七年（643年），废牢州，义泉拔隶夷州。天宝元年（742年）夷州改称义泉郡，移治于义泉，称夷州义泉郡。乾元元年（758年），该郡复称夷州，州治复迁绥阳（今凤冈绥阳场）。此后，义泉不复为州郡治所，义泉县隶属夷州。
五代十国时期，黔州都督府所领五县为楚蜀相争，夷州及其所领之义泉等五县，实行土官自治。
北宋太平兴国三年（978年），夷州因土官任朗政入朝归附，朝廷令其为“羁縻夷州”。大观二年（1108年），夷州废，次年以地置承州，统领义泉等五县。
元代，置锡乐平等处、容山蛮夷长官司，属播州军民安抚司。
明洪武初年，置容山长官司，属播州宣慰司。明万历二十九年（1601年），平定播州之乱，改土归流，分播州为二，以茶山关、渡上关、大小板角关、苦竹关、青龙关为界，关外属黔，设平越军民府，领黄平及余庆、瓮安、湄潭、安化四县。湄潭县正式成立，黄家桂首任知县。
清顺治十六年（1659年），湄潭县归入清廷，仍隶平越军民府。康熙二十年（1681年），湄潭隶属贵州省分守贵东道平越军民府。次年，道废。二十六年（1687年），改称平越府。嘉庆三年（1798年），改为平越直隶州，直至清末，湄潭县皆为其属县之一。惟同治元年至七年（1862年至1868年），为镇压号军之便，将湄潭暂隶遵义府。
民国二年（1913年），废府州建置后，湄潭县属贵州黔中道。九年（1920年），废道后直属于省。二十四年（1935年），属贵州省第六行政督察区，次年改属第五行政督察区。
1949年，属遵义专区。1958年12月，凤冈县、余庆县并入，1961年8月复将凤冈县、余庆县分出归属遵义市。
2000年，湄潭县辖9个镇、6个乡。2003年，湄潭县辖9个镇、6个乡，120个村委会、18个居委会。9个镇为湄江镇、永兴镇、复兴镇、马山镇、鱼泉镇、黄家坝镇、高台镇、茅坪镇、兴隆镇。6个乡为西河乡、洗马乡、新南乡、石莲乡、抄乐乡、天城乡。
2013年12月31日，湄潭县包括新南、抄乐、天城、洗马、西河在内的6个乡撤乡设镇工作全部结束，全县9镇6乡变为15个镇。分别为湄江镇、永兴镇、复兴镇、马山镇、鱼泉镇、黄家坝镇、高台镇、茅坪镇、兴隆镇、西河镇、洗马镇、新南镇、石莲镇、抄乐镇、天城镇共15个镇。
