南明区境演变历经元明清。
元属顺元宣慰司。
明初隶贵州宣慰司，隆庆三年（1569年）建贵阳府后，今区境属贵阳府管辖。
万历十四年（1586年）置新贵县，区境隶新贵县。清康熙二十六年（1687年）置贵筑县，区境属贵筑县。
民国3年（1914年），成立贵阳县，区境隶之。
民国30年（1941年7月1日），成立贵阳市政府，区境属市政府管辖。
民国33年（1944年11月）全市划分为九个区，设区公所为区一级行政组织。一至五区为城区，六至九区为郊区。今南明区行政区划范围属第四、五、六、八区。
1949年11月15日贵阳解放。同年11月22日，贵阳军事管制委员会成立，23日，贵阳市人民政府成立，25日接管区境内原贵阳市第四、第五区区公所。
1950年5月，为适应城市管理与建设需要，贵阳市重新划定市区，将全市划为7个区，原四、五区改划为新三、四区，并建立“贵阳市第三区人民区公所”和“贵阳市第四区人民区公所”。
1950年9月1日，改为贵阳市人民政府第三、四区公所。
1951年9月15日，区公所撤销，建立贵阳市第三、四区人民政府，为县一级政权机关。
1953年6月，第三、四区合并为第三区、由第三区人民政府领导，原第四区人民政府撤销。
1955年5月，在第三区人民代表大会第三次会议上，选举成立贵阳市第三区人民委员会（简称区人委），行使原区人民政府的职权。1955年8月，第三区更名为南明区。
1967年4月，成立毛泽东思想贵阳市南明区革命委员会，8月，改称南明区革命委员会。1981年11月，撤销南明区革命委员会，成立南明区人民政府。
2000年，辖区行政区域划分为2个乡、11个行政村、15个街道办事处，241个居民委员会。
2009年全区辖4个乡(2009年初小碧、永乐两乡划入)、29个村、15个街道办事处、139个社区，总面积209.34平方公里。
2012年开展基层管理体制改革工作将15个街道办事处调整为18个社区服务中心。
1955年8月设南明区，因贵阳市的母亲河南明河贯穿全区，蜿蜒流过而得名。
1996年，南明区面积89.1平方千米，人口约44.1万人，辖13个街道、2个乡：中华南路街道、油榨街街道、新华路街道、二戈寨街道、市府路街道、大南门街道、龙洞堡街道、河滨街道、太慈桥街道、西湖路街道、中曹（司）街道、遵义路街道、云关乡、后巢乡。区政府驻箭道街。
1999年末，全区总面积89.1平方千米。总人口45.93万人，其中农业人口2.49万人。辖12个街道、2个乡，11个行政村、223个居委会。
2000年第五次人口普查，南明区总人口687804人，其中（15个街道、2个乡）：新华路街道24148人，西湖路街道61885人，大南门街道15298人，中华南路街道5661人，市府路街道10810人，河滨街道33020人，遵义路街道57922人，兴关路街道58843人，沙冲路街道50432人，太慈桥街道51166人，花果园街道44180人，油榨街街道59184人，中曹司街道32555人，二戈寨街道49052人，龙洞堡街道15817人，后巢乡76174人，云关乡41657人。
2001年末，南明区总人口49.2万人，其中少数民族3.3万人；非农业人口46.38万人。辖15个街道、2个乡，136个居委会、11个行政村。
2002年末，南明区总人口50.07万人，其中少数民族3.05万人。辖15个街道、2个乡，136个社区、11个行政村。
2003年末，南明区面积89.18平方千米，总人口50.33万人，其中非农业人口47.81万人，占总人口的94.99%。辖15个街道、2个乡，136个社区、11个行政村。
2007年8月30日，经省政府批准，将南明区后巢乡蔡家关村划归云岩区管辖。2007年末，全区总面积89.1平方千米，总人口50.58万人。辖2个乡、15个街道。
2009年1月16日，正式将花溪区小碧乡、乌当区永乐乡成建制划入南明区。调整后，南明区总面积为209.34平方千米，总人口达到约75万人。辖15个街道、4个乡：市府路街道、中华南路街道、油榨街街道、新华路街道、二戈寨街道、大南门街道、龙洞堡街道、河滨街道、太慈桥街道、西湖路街道、中曹街道、遵义路街道、兴关街道、沙冲街道、云关乡、后巢乡、小碧布依族苗族乡、永乐乡。
2010年第六次人口普查，南明区常住总人口829326人，其中：新华路街道24522人，西湖路街道74283人，大南门街道13769人，中华南路街道4965人，市府路街道13777人，河滨街道27173人，遵义路街道58801人，兴关路街道58830人，沙冲路街道68798人，太慈桥街道47550人，花果园街道44297人，油榨街街道70421人，中曹司街道32439人，二戈寨街道44424人，龙洞堡街道26551人，后巢乡124924人，云关乡62328人，小碧布依族苗族乡18036人，永乐乡13438人。
2010年末，南明区常住人口83.07万人。2011年末，南明区面积209.34平方千米，常住人口84.47万人，户籍人口56.17万人，辖13个街道、4个乡、3个社区服务中心，141个居委会、29个行政村。
2012年4月28日，南明区新成立的15个社区服务中心正式挂牌成立，加上2011年改制的3个社区服务中心，全区共有18个社区服务中心。具体为（筑政发[2012]58号）：撤销新华路街道，设立新华社区服务中心；撤销市府路街道，设立市府社区服务中心；撤销太慈桥街道，设立太慈社区服务中心；撤销滨河街道，设立滨河社区服务中心；撤销遵义路街道，设立遵义社区服务中心；撤销二戈寨街道，设立二戈寨社区服务中心；撤销大南门街道，设立大南社区服务中心；撤销西湖路街道，设立西湖社区服务中心、水口寺社区服务中心；撤销中曹司街道，设立中槽社区服务中心；撤销油榨街道，设立油榨社区服务中心；撤销花果园街道，设立花果社区服务中心；撤销兴关路街道，设立兴关社区服务中心；撤销沙冲路街道，设立沙冲社区服务中心、沙南社区服务中心；撤销龙洞堡街道，设立见龙社区服务中心、龙洞社区服务中心；撤销中华南路街道，设立中南社区服务中心。
全区现辖后巢、云关、小碧布依族苗族、永乐4个乡（其中1个民族乡），以及新华、西湖、水口寺、大南、中南、市府、河滨、遵义、兴关、沙冲、沙南、太慈、花果园、油榨、中曹司、二戈寨、见龙、龙洞18个社区服务中心。
